GENITALES AMBIGUOS

 

El nacimiento de un bebe, es quizás la experiencia más hermosa de toda madre o padre, es una felicidad tanto para  padres como para la  familia. Pero quizás la pregunta que más se hace a una pareja que tendrá un hijo es ¿será niño o niña?

En épocas anteriores hasta la llegada de la ecografía, esta era una pregunta que todo padre se hacía, pero ya con los avances médicos y las técnicas, la mayoría de los embarazos ya se puede conocer el género del bebe, por medio de la ecografía, la cual se sabe más o menos a las 20 semanas de gestación.

Muchas personas dirían  ¿Qué fácil es saber si él bebe que ha de venir será niño o niña con solo una ecografía? parece una pregunta fácil de responder, pero a veces no es posible saber el género del bebe, como ocurre al encontrar en un bebe con ambigüedad  sexual, la cual es una patología que afecta a menos de 1% de la población.

Cuando un médico, recibe un bebe al cual no es posible designar un género, ya sea masculino o femenino, será un reto tanto para el personal de salud como para la familia además de un dolor para sus padres.

“Todo médico o personal de la salud debe actuar rápidamente para descubrir las enfermedades que amenazan la vida, confortar a los padres respecto a la situación e iniciar una valoración que permita pronto señalar el sexo”

El desarrollo sexual normal, se puede ser considerado en 5 niveles que están estrechamente relacionados.

·La determinación sexual del cigoto

·El desarrollo gonadal: ovarios o testículos

·El proceso de organización de los conductos internos del aparato sexual masculino y femenino.

·La estructura de los genitales externos

·La feminización y masculinización en la pubertad

 La determinación sexual

Depende completamente del componente sexual del gameto masculino en la fecundación, como se conoce hace varios años el 100% de los gametos femeninos tiene  cromosomas x, en cambio los hombres la mitad  de cromosomas son Y , la otra es X.

En el momento de la fecundación un espermatozoide fecundara a un ovulo, produciendo un cigoto cuyo par sexual será XX para una niña y XY para un niño.

 La diferenciación gonadal

A finales de la cuarta semana de gestación, hay un engrosamiento del epitelio celomico  del embrión, para generar los pliegues genitales, los cuales  migraran, las células germinales que son procedentes del saco vitelino., estos son los pliegues donde se desarrollaran   las futuras gónadas. Estos pliegues están constituidos por una zona cortical a nivel periférico  y otra medular  a nivel central.

Esta estructura es única, bipotencial que estará presenta tanto en embriones masculinos como femeninos.

Durante la fecundación cuando el cigoto es XY, se iniciara hacia la semana 4, el desarrollo testicular a partir de la proliferación de la zona medular  y la atrofias de la zona cortical. Cuando el cigoto es XX, se iniciara una proliferación en la zona cortical y una atrofia de la zona medular  y se producirá el desarrollo de los ovarios.

 Diferenciación de la gónada bipotencial en ovario o testículo.

La diferenciación gonadal inicia en la semana 4  y termina en la semana 8 en el varón y días después en la mujer. La determinación sexual de las gonadas, necesita de procesos moleculares que lleven a la diferenciación de las estructura sexuales masculinas y femeninas

diferenciación sexual

La diferenciación testicular normal dependerá del gen SRY, la cual es el motor inicial e importante en diferenciación sexual

Por medio de muchas investigaciones se sabe que a finales de la sexta semana de gestación los cordones sexuales son separados del epitelio superficial por un tejido denso llamado túnica albugínea, las células que están presentes en los cordones sexuales o cordones seminíferos están formados por células germinales y somáticas las  cuáles serán las precursoras de las células de sertoli. En el compartimiento estromatico de las gónadas se encuentra ubicadas las células de Leydig, además de otras  estructuras como los vasos sanguíneos, nervios, fibroblastos, células mesenquimales y matriz extracelular, en la a octava semana de gestación las células de Leydig se diferenciaran y comenzaran a sintetizar testosterona y androstenediona., además de secretar andrógenos, que son necesarios en el desarrollo de los conductos de Wolff y de los genitales masculinos.

Las células de sertoli por otro lado producirán hormona antimulleriana, que será de gran importancia en la regresión de los conductos de Müller  que es  los precursores de la formación de ovoductos y útero en las mujeres.

 Diferenciación ovárica

En control de la diferenciación sexual en las mujeres no es del todo claro ,además de que las gónadas permanecen indiferenciada pasadas las 7 semanas, por medio de varias investigaciones se han encontrado genes involucrados en la diferenciación sexual en embriones XX, entre ellos está el gen WNT4 y FOXL2.

Se conoce que el Wnt-4 es necesario para la diferenciación ovárica, incluyendo las células germinales. La presencia de las células germinales es necesaria para la diferenciación del ovario y la formación de los folículos primordiales.

 Diferenciación de sistema de conductos internos o genitales internos

 

La diferenciación sexual  se refiere a la diferenciación de los conductos de Wolff o Mϋller en conductos masculinos o femeninos. Si hay ausencia de los testículos, se desarrollara el conducto de Müller, este está bajo el control de estímulo de gen WNT4, para formar loas trompas uterinas, el útero y el tercio superior de la vagina.

Cuando hay presencia de testículos, las células de sertoli segregan AMH para inhibir el Conducto de Müller entre la semana 9 y 12, este efecto es mediado por un receptor específico para AMH.

Otras células importantes del testículo son las células de Leydig que segregan testosterona para estimular la diferenciación del conducto de Wolff, que va a dar lugar a la formación del epidídimo y los conductos deferentes

Pero hay que saber y conocer que tanto los embriones femeninos como masculinos poseen los dos sistemas ductales.

 Periodo de diferenciación de los genitales externos

Como pasa en la diferenciación de las estructuras  internas tanto masculinas y femeninas, en los genitales externos, existe una estructura primitiva  única que se diferenciara según la acción hormonal.

La estructura es igual en ambos sexos, en donde habrá un seno urogenital, la presencia de prominencias labioescrotales , dos pliegues uretrales laterales y un tubérculo genital

·el tubérculo genital formara:  pene y clítoris

·los pliegues labio-escrotales se fusionaran por la acción hormonal para formar el escroto y la piel ventral del pene  en el hombre, en la mujer los pliegues  labio-escrotales no se fusiona y formaran los labios mayores

·los pliegues uretrales, en  los hombres formara la uretra perineal   y peneana y en la mujer formara los labios menores.

·Seno urogenital se va a diferenciar en la uretra y porción inferior de la vagina.

·Los genitales externos tienen una tendencia  a la feminización, el desarrollo femenino es pasivo y se produce en ausencia de las gónadas, pues no requiere del estímulo hormonal.

·La masculinización de los genitales externos en el hombre  dependerá de la acción de la DHT  y esta se deberá producir en el periodo entre la semana 8 y 12 de la vida fetal, el cual es un periodo crítico de la diferenciación sexual.

 Caracteres secundarios

En este periodo estará constituido por las características sexuales que van a dar lugar a la feminización completa en la mujer a partir de la pubertad, al igual que en  la masculinización completa de los hombres.

Estas características segundarias de ambos sexos estar regidas por la acción hormonal.

Estas 5 etapas que van en cascada secuencia en el desarrollo normal sexual de un individuo, nos servirá para saber más afondo la biología y funcionamiento de  nuestro cuerpo, además de conocer en que parte de estos 6 etapas esta la alteración patología asociada a la diferenciación sexual.

GENES INVOLUCRADOS EN LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL O HACER PARTE IMPORTANTE DE LA DIFERENCIACIÓN DE ÓRGANOS SEXUALES

Translocación del gen SRY

 

Gen SRY y determinación del sexo:

·    El cromosoma Y es el principal determinante de la diferenciación sexual masculina, este cromosoma, presenta un factor determinante testicular.

·  El factor determínate testicular fue conocido como el gen SRY, el cual se describió en 1990.

· EL gen SRY está localizado en el brazo corto del cromosoma Y. el SRY tiene un papel fundamental, al estimular el desarrollo de las células de sertoli de los precursores gonadales bipotenciales a través de la acción de SOX9.

· EL factor de transcripción codificado por el gen SRY, tiene solo un exón de 850 kilobases, además de esto su dominio funcional (HMG), está constituido por 79 aminoácidos, y este se une al ADN para dar inicio a la trascripción del gen

·  En estudios realizados se encontró que mediante la transcripción del gen SOX9, en los pliegues gonadales y  los conductos metanefricos, se ha podio activar el gen SRY,  que están presenten en las células del epitelio celomico, que son las precursores de las células de sertoli, en cambio la expresión del gen WNT4 , determina el desarrollo aparente de las células de Leydig

·  En las mujeres la usencia del gen SRY  y la presencia de dos XX, va a asegurar el desarrollo  de los ovarios.

·  Si hay una mutación o delación  en el gen SRY, va a dar lugar a una mujer con cariotipo XY con disgenesia gonadal caracterizado por genitales internos y externos femeninos.

· Si hay una translocación de una parte del cromosoma Y, en donde esté presente el gen SRY, al cromosoma X causara el  síndrome masculino XX

Investigaciones realizadas en el departamento de pediatría en la universidad de  colorado,  Estados unidos, se estudió la importancia del gen SOX9, y concluyeron, que si bien  el gen sry es el interruptor inicial, del desarrollo testicular, se sabe ahora que este gen es innecesario, si la expresión del gen SOX9 es regulado incluso en su ausencia, como se puede observar en duplicaciones de segmentos reguladores  del gen SOX9, además se han encontrado otros genes que regulan la expresión del Gen SOX9, como el gen SOX3 y lo hace en ausencia del gen SRY.

 Duplicación del gen SOX9

El SOX9 gen contiene instrucciones para hacer una proteína, que juega un papel fundamental durante el desarrollo embrionario. La proteína SOX9 es especialmente importante para el desarrollo del sistema esqueleto y reproductivo. Esta proteína se une a regiones específicas de ADN y regula la actividad de otros genes. Sobre la base de esta acción, la proteína SOX9 se denomina un factor de transcripción.19

·         El SOX9 gen se localiza en el  brazo largo de cromosoma 17  en la posición 23( 17q23

·      El gen SOX9 tiene una gran relación con el gen SRY, si hay un mal funcionamiento del gen SOX9, puede causar anomalías en la diferenciación sexual.

·    Otras funciones importantes del gen SOX9 es responsable de la maduración de los condrocitos, generando alteraciones esqueléticas,  produciendo displasias campomelicas, que es causado por una mutación que va a afectar la  dimerización , impidiendo hacer su función cuando este se une al ADN. Si hay alguna mutación en una copia del gen SOX9, no se producirá la transcripción del gen COL2A, que es el encargado de producir colágeno tipo II normal en el hueso, y generara un colágeno anormal, produciéndose una haploinsuficiencia. Se han encontrado más de 45 mutaciones en el gen SOX9 que producen displasia campomelica.21

·   Se han encontrado además  mutaciones en el gen SOX9 en casos de síndrome de Pierre-Robin.

·  Debido a que el gen SOX9 tiene muchas funciones en diferentes tejidos, principalmente durante la embriogénesis, sus regiones reguladoras deberán ser muy complejas, se han encontrado que grandes deleciones en secuencias precursores del gen SOX9, producirá displasia campomelico  o anormalidades en la diferenciación sexual,  o grandes duplicaciones de las secuencias reguladoras causaran anoniquia- braquidactilia, o duplicaciones pequeñas dentro de elementos reguladores pueden causar casos aislados de anormalidades en la diferenciación sexual 46XX y deleciones pequeñas causaran anormalidades de diferenciación sexual 46XY.21

Como se explicó en el gen SRY, el gen SOX9, es de gran importancia en el desarrollo de las células de sertoli, pero además de ello también influye en la regulación de la expresión de AMH ( hormona anti-mulleriana

R-SPONDIN-1:

Es una proteína secretada, que en los seres humanos esta codificada por el gen  RSPO1 que se encuentra en el cromosoma 1. En los seres humanos interactúa con WNT4  en el proceso de desarrollo sexual femenino. La pérdida de función hace que el desarrollo sexual femenino cambie a un desarrollo sexual masculino.

·     Se sabe que por medio de muchas investigaciones que los genes SRY, y SOX9 son de gran importancia en el desarrollo sexual masculino, pero en cambio las vías moleculares encargadas de la diferenciación ovárica no eran muy claras, se pudo a través de grandes estudios entre ellos el realizado en la universite de Nice-Sophis, laboratorio de genetigue du Developpement et pathologigue normal, Niza, Francia, en su artículo GENETICS OF OVARIAN DIFFERENTIATION: RSPO1, A MAJOR PLAYER. en este estudio se encontró que el gen  RSPO1 se encuentra predominantemente expresado en las células somáticas de las gónadas XX, en cambio en XY , el gen RSPO1 solo se expresa en el epitelio celomico.23

·    Estudios en centraron que la ablación del gen RSPO1, desencadena la reversión del sexo en los ratones XX, con la formación de ovotestis y hermafroditismo de los genitales internos.

·   Los estudios realizados en el artículo anterior, encontraron que el fenotipo de los ratones XX con el gen RSPO1 muestra  similitudes con  la expresión del gen WNT4, lo que pude sugerir que las mutaciones en estos dos genes van a actuar en la misma vía molecular, además de que el gen WTN4 en parte está regulado por la acción del gen RSPO1, que permite la regulación gonadal XX, otro gen encontrado y que también depende de la presencia del gen RSPO1 es el gen WNT9.

· De acuerdo a los datos realizados en vitro en ratones se encontró que el gen RSOP1, actúa en la vía de señalización canonica en el desarrollo de los ovarios, además se observó en los ratones que los genes  RSPO1 y WNT4 antagonizar la  formación del testículo por regulación a la baja de la  expresión  SOX9 a través de la inhibición de la activación de SF1 a TESCO y adema el gen WNT4 también antagoniza Fgf9, un gen que se requiere para la expresión del gen SOX9.

La determinación del sexo es debido a un equilibrio entre dos vías antagonistas, mientras que el gen SRY estimula la expresión del SOX9, lo cual conducirá a la diferenciación masculina, el gen RSPO1 inducirá la expresión del gen WNT4 y promueve la canónica WNT / BETA CATENINA Y señalizacion ayudara en el desarrollo sexual femenino.

HSD3B2

· La proteína codificada por este gen es una enzima bifuncional que cataliza la conversión oxidativa de delta  (5)-eno-3-beta-hidroxi-esteroide, y la conversión oxidativa de cetosteroides. Juega un papel crucial en la biosíntesis de todas las clases de esteroides hormonales. Este gen se expresa predominantemente en las glándulas suprarrenales y las gónadas. Las mutaciones en este gen están asociadas con deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo II. En La literatura se han encontrado más de 37 mutaciones en el gen que causa la deficiencia HD3B2-3- beta HSD.

·      La 3 beta –hidroxiesteroide deshidrogenasa es una enzima que tiene como función, catalizar la síntesis de la progesterona, la 17-hidroxiprogesterona y la androstenediona. Esta es la única enzima de las vías suprarrenales encargadas de la síntesis de corticoides que no es miembro de la super familia de citocromo p450.

·    Esta enzima convierte la pregnenolona a  progesterona, que es de gran importancia durante el ciclo menstrual, debido a que ayuda a parar los cambios del endometrio inducidos por los estrógenos, también ayuda a promover la gestación, preparando al endometrio para la implantación del embrión y tiene un   papel en la embriogénesis. Una función muy importante de la progesterona es  que ayuda en el desarrollo de las características segundarias en las mujeres.

·          La deficiencia de 3-beta –hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 es una causa poco común  de hiperplasia suprarrenal congénita.

Gen por deficiencia de P450 oxido reductasa.

·   Se ha descrito un cuadro clínico de genitales ambiguos y virilizacion  materna durante la gestación  debido a mutaciones   en el gen de la p450 oxido-reductasa (POR 7q11-2) que producirá no solo deficiencia parcial mixta de 17alfa hidroxilasa  y 21 alfa hidroxilasa,  sino también deficiencia de aromatasa placentaria (responsable de la virilizacion materna).

Gen WNT4

 

· El gen WNt4 juega un papel muy importante para determinación y diferenciación sexual femenina, además de esto atribuye al mantenimiento  de los ovarios y la supervivencia de los folículos.

· El gen WNT4 codifica una proteína de señalización extracelular, que tiene la  función de estimular la actividad de otros genes como la beta-catenina y el factor lcf, es conocida por estar implicada en múltiples procesos del desarrollo como la formación de los riñones,  las glándulas suprarrenales y las gónadas.

· La inactivación del gen, lleva a la persona a la disgenesia ovárica con la producción temprana de testosterona por las células mesenquimales y la formación de genitales internos masculinos, incluyendo túbulos testiculares y las espermatogonias. El gen WNT4 se expresa en la gónada embrionaria bipotencial en ambos sexos y se incrementa cuando se forman pequeños folículos primarios, durante la mitad del embarazo. El ARNm del gen WNT4  y su proteína están presentes en los ovarios  humanos.

· Otros estudios de investigación, demostraron que la duplicación del gen WNT4, origina la reversión sexual 46XX en el humano.

· Durante el desarrollo del sistema reproductor femenino, la proteína WNT4 regula la formación del conducto de Müller, una estructura presente en el embrión que se desarrolla en el útero, las trompas de Falopio, cuello uterino y la parte superior de la vagina. Esta proteína también regula la producción de hormonas sexuales masculinas (andrógenos) y el desarrollo y mantenimiento de los ovarios.

· Se encontró en un artículo, Desarrollo femenino en los mamíferos está regulado por señalización Wnt-4, en el nacimiento y  desarrollo en los hombres con una mutación en el gen WNT4 parece normal, sin embargo mujeres se mutan y se masculinizan, el conducto de Müller está ausente mientras el conducto de Wolff continua  desarrollando.

· En un artículo realizado por S. Domenice, sobre Mutations in the SRY, DAX1, SF1 and WNT4 genes in Brazilian sex-reversed patients, se encontró, que debido a que el gen WNT4 está involucrado en el desarrollo gonadal , también deberá estar presente y expresarse en los mesonefro en desarrollo.

· En el estudio de Austin Larson, Disorders of Sex Development: Clinically Relevant Genes Involved in Gonadal Differentiation, Published on November 23, 2012, se pudo observar una  pérdida de función en la mutación heterocigota en el gen WNT4, al reportar un individuo con 46XX, el cual presentaba fenotípicamente ausencia de útero, presencia de ovarios ectópicos y displasicos e hiperandrogenismo, también se observó un paciente con duplicación del cromosoma 1p35 que resultara en la sobreexpresión de gen WNT4, además de presentar  anomalía en la diferenciación sexual con presencia de cariotipo 46XY , y presencia de hipospadias severas, testículos rudimentarios y fibrosos, y útero rudimentario.

Mientras que las duplicaciones en el gen WNT4, causan anomalías en la diferenciación sexual y las mutaciones de perdida de función heterocigota producen anomalías de Müller en pacientes con cariotipo 46 XX, se ha encontrado que las mutaciones homocigóticas causan un grupo grande de anomalías y hallazgos severos como el síndrome de serkal que es incompatible con la vida, entre los hallazgos encontrados esta la agenesia renal, de corazón y anomalías pulmonares y    además de anomalías en la diferenciación sexual XX ,ya sea con o testículo ovotestis presentes en la autopsia